Brussel, Leuven – De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie in de Westerse wereld, met enorme implicaties voor een vergrijzende samenleving. Algemeen wordt aangenomen dat de aandoening wordt veroorzaakt door zogehete protofibrillen van het Alzheimerpeptide (A -peptide). Het was tot nu toe niet bekend onder welke omstandigheden deze protofibrilvorm ontstaat en de ziekte veroorzaakt. VIB-onderzoekers hebben nu ontdekt dat specifieke vetten, die ook voorkomen in onze hersenen, de vorming van deze protofibrillen in de hand werken. Deze ontdekking is erg belangrijk omdat het een nieuwe piste opent in de zoektocht naar geneesmiddelen tegen de ziekte van Alzheimer. Bovendien veklaart dit onderzoek eerdere aanwijzingen over een verband tussen vetten en de ziekte van Alzheimer.
Verkeerde opvouwing van eiwitten: oorzaak van verschillende ziekten
De biologische functie van cellen hangt af van de juiste opvouwing van duizenden eiwitten. De cel corrigeert normaal gezien automatisch een verkeerde opvouwing van eiwitten. Bij ziekten zoals de ziekte van alzheimer, de ziekte van parkinson en de ziekte van Creutzfeld Jacob, leidt een slechte opvouwing echter tot het neerslaan van die eiwitten in weefsels. Bij de ziekte van alzheimer – de meest voorkomende vorm van dementie die in België alleen al zo’n 100 000 mensen treft - leidt de slechte opvouwing van het A-amyloide peptide in verschillende stappen tot de vorming van plakken. Deze plakken zijn een opeenstapeling van zogenaamde fibrillen en zijn op zich niet toxisch. Een van de tussenstappen bij de aanmaak van plakken is de vorming van de protofibrilvorm van het A -peptide. Protofibrillen zijn wel toxisch voor de hersencellen. De vergiftigde cellen sterven af en dit veroorzaakt geheugenverlies. Daarom worden deze protofibrillen beschouwd als de belangrijkste verantwoordelijke voor de symptomen van de ziekte van Alzheimer.
Alom aanwezige hersenvetten destabiliseren plakken
VIB-onderzoekers slaagden erin om met behulp van specifieke vetten de fibrillen om te zetten tot protofibrillen. Dit tot ieders verbazing. Algemeen wordt immers al jaren aangenomen dat de fibrillen – en de plakken die ze veroorzaken – stabiel zijn en dus, eens ze gevormd zijn, niet meer verdwijnen of omgevormd worden tot een andere structuur. Ivo Martins, Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau (VIB, Vrije Universiteit Brussel), en Inna Kupperstein en Bart De Strooper (VIB, K.U.Leuven) tonen nu aan dat de aanwezigheid van specifieke vetten die normaal in de hersenen voorkomen, kan leiden tot destabilisatie van de fibrillen, en dus van de plakken die zo typerend zijn voor de ziekte van Alzheimer. De vrijgekomen protofibrillen zijn toxisch voor de hersencellen, waardoor deze cellen – althans in vitro - afsterven. Dat dit ook in werkelijkheid het geval is, konden de wetenschappers aantonen door de protofibrillen bij proefdieren (muizen) in te spuiten. Dit veroorzaakte geheugenverlies bij deze muizen. De onderzoekers verklaren dat deze symptomen vergelijkbaar zijn met die van beginnende dementie bij de mens.
Protofibrillen produceren voor nieuwe geneeskundige toepassingen
Deze ontdekking opent een nieuw spoor in de zoektocht naar mogelijke geneesmiddelen tegen de ziekte van Alzheimer. Het wijst immers aan dat stoffen die de toxiciteit of vorming van de protofibrillen neutraliseren, gebruikt zouden kunnen worden als geneesmiddel tegen de ziekte van Alzheimer. Met de ontdekking van een methode om toxische protofibrillen aan te maken, leveren de VIB-onderzoekers een goed model om geneesmiddelen te ontdekken die de vorming van protofibrillen kunnen tegengaan.
Daarnaast hebben ze met dit onderzoek aangetoond dat de vetconcentratie in de hersenen blijkbaar een belangrijke impact heeft op een biologisch evenwicht tussen de niet-toxische plakken en de toxische oligomeren. Deze resultaten leiden tot nieuwe onderzoekspistes om het belang van de vethuishouding voor ziekten zoals de ziekte van Alzheimer te onderzoeken.
Dit onderzoek toont duidelijk de meerwaarde aan van de bundeling van de expertise van verschillende onderzoeksgroepen. Deze belangrijke resultaten zijn immers het gevolg van een nauwe samenwerking tussen onderzoekers van het VIB SWITCH-laboratorium, Vrije Universiteit Brussel, en het VIB-departement Ontwikkelings- en Moleculaire Genetica, K.U.Leuven.
Het onderzoek staat op de website van het toonaangevende tijdschrift The EMBO Journal (www.nature.com/emboj/journal/vaop/ncurrent/index.html): Martins et al., Lipids revert inert A amyloid fibrils to neurotoxic protofibrils that affect learning in mice.
De biologische functie van cellen hangt af van de juiste opvouwing van duizenden eiwitten. De cel corrigeert normaal gezien automatisch een verkeerde opvouwing van eiwitten. Bij ziekten zoals de ziekte van alzheimer, de ziekte van parkinson en de ziekte van Creutzfeld Jacob, leidt een slechte opvouwing echter tot het neerslaan van die eiwitten in weefsels. Bij de ziekte van alzheimer – de meest voorkomende vorm van dementie die in België alleen al zo’n 100 000 mensen treft - leidt de slechte opvouwing van het A-amyloide peptide in verschillende stappen tot de vorming van plakken. Deze plakken zijn een opeenstapeling van zogenaamde fibrillen en zijn op zich niet toxisch. Een van de tussenstappen bij de aanmaak van plakken is de vorming van de protofibrilvorm van het A -peptide. Protofibrillen zijn wel toxisch voor de hersencellen. De vergiftigde cellen sterven af en dit veroorzaakt geheugenverlies. Daarom worden deze protofibrillen beschouwd als de belangrijkste verantwoordelijke voor de symptomen van de ziekte van Alzheimer.
Alom aanwezige hersenvetten destabiliseren plakken
VIB-onderzoekers slaagden erin om met behulp van specifieke vetten de fibrillen om te zetten tot protofibrillen. Dit tot ieders verbazing. Algemeen wordt immers al jaren aangenomen dat de fibrillen – en de plakken die ze veroorzaken – stabiel zijn en dus, eens ze gevormd zijn, niet meer verdwijnen of omgevormd worden tot een andere structuur. Ivo Martins, Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau (VIB, Vrije Universiteit Brussel), en Inna Kupperstein en Bart De Strooper (VIB, K.U.Leuven) tonen nu aan dat de aanwezigheid van specifieke vetten die normaal in de hersenen voorkomen, kan leiden tot destabilisatie van de fibrillen, en dus van de plakken die zo typerend zijn voor de ziekte van Alzheimer. De vrijgekomen protofibrillen zijn toxisch voor de hersencellen, waardoor deze cellen – althans in vitro - afsterven. Dat dit ook in werkelijkheid het geval is, konden de wetenschappers aantonen door de protofibrillen bij proefdieren (muizen) in te spuiten. Dit veroorzaakte geheugenverlies bij deze muizen. De onderzoekers verklaren dat deze symptomen vergelijkbaar zijn met die van beginnende dementie bij de mens.
Protofibrillen produceren voor nieuwe geneeskundige toepassingen
Deze ontdekking opent een nieuw spoor in de zoektocht naar mogelijke geneesmiddelen tegen de ziekte van Alzheimer. Het wijst immers aan dat stoffen die de toxiciteit of vorming van de protofibrillen neutraliseren, gebruikt zouden kunnen worden als geneesmiddel tegen de ziekte van Alzheimer. Met de ontdekking van een methode om toxische protofibrillen aan te maken, leveren de VIB-onderzoekers een goed model om geneesmiddelen te ontdekken die de vorming van protofibrillen kunnen tegengaan.
Daarnaast hebben ze met dit onderzoek aangetoond dat de vetconcentratie in de hersenen blijkbaar een belangrijke impact heeft op een biologisch evenwicht tussen de niet-toxische plakken en de toxische oligomeren. Deze resultaten leiden tot nieuwe onderzoekspistes om het belang van de vethuishouding voor ziekten zoals de ziekte van Alzheimer te onderzoeken.
Dit onderzoek toont duidelijk de meerwaarde aan van de bundeling van de expertise van verschillende onderzoeksgroepen. Deze belangrijke resultaten zijn immers het gevolg van een nauwe samenwerking tussen onderzoekers van het VIB SWITCH-laboratorium, Vrije Universiteit Brussel, en het VIB-departement Ontwikkelings- en Moleculaire Genetica, K.U.Leuven.
Het onderzoek staat op de website van het toonaangevende tijdschrift The EMBO Journal (www.nature.com/emboj/journal/vaop/ncurrent/index.html): Martins et al., Lipids revert inert A amyloid fibrils to neurotoxic protofibrils that affect learning in mice.
