Britse wetenschappers hebben ontdekt welk gen, als er mutaties in plaats hebben gevonden, verantwoordelijk is voor een erfelijke aandoening waarbij de hoeveelheid calcium in het bloed niet goed gereguleerd wordt. Afhankelijk van het soort mutatie leidt dat tot te veel, of juist te weinig calcium in het bloed.
De ziekte familiaire hypocalciurische hypercalciëmie wordt gekenmerkt door een lage hoeveelheid calcium in de urine, en te veel calcium in het bloed. Er bestaan verschillende vormen van: type 1, 2 en 3. In alle gevallen is er sprake van een erfelijke afwijking die zorgt voor een anders dan normale behandeling van calcium door de nieren, door een afwijking in de calcium-sensing receptor.
Van de types 1 en 3 is bekend welke genetische mutatie eraan ten grondslag ligt. Van type 2 is bekend op welk chromosoom de afwijking te vinden is, en ook ongeveer op welke plek. Een manier om het exacte gen te vinden is om alle genen die bij de verwachte locatie in de buurt liggen te screenen, maar dat is nog altijd een relatief langdurige en dure methode. Onderzoekers uit Oxford en enkele Amerikaanse collega's hebben het anders aangepakt. Ze vermoedden dat het eiwit Ga11 (G-protein subunit a11) een rol speelt bij familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2. Tot dat vermoeden zijn ze gekomen doordat Ga11 nauw betrokken is bij de functie van de calcium-sensing receptor, en omdat het gen dat codeert voor Ga11 ligt in de regio op chromosoom 19 waar zich waarschijnlijk de mutatie die tot type 2 leidt, bevindt.
Mutaties in het gen GNA11 die een verlies van functie van Ga11 tot gevolg hebben, zouden volgens deze hypothese familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2 veroorzaken. Andersom zouden mutaties in dit gen die maken dat Ga11 sterker werkt dan normaal, een tekort aan calcium in het bloed moeten veroorzaken.
Ze onderzochten de aanwezigheid van mutaties in het GNA11-gen bij verschillende aan elkaar verwante patiënten met familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2 en bij negen niet verwante patiëntenmet familiaire hypocalciurische hypercalciëmie die niet het type mutatie hadden dat kenmerkend is voor de types 1 of 3. Dezelfde analyse voerden ze uit bij acht niet verwante patiënten die juist te weinig calcium in het bloed hadden, en ook geen mutatie in het gen dat betrokken is bij type 1. Daarnaast onderzochten ze het effect van mutaties in het gen GNA11 op de structuur van het eiwit Ga11 en het functioneren van de calcium-sensing receptor in menselijke embryonale niercellen.
De familieleden met familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2 en enkele andere deelnemers aan het onderzoek hadden een mutatie in het gen GNA11, zij het niet allemaal dezelfde. Alle vier de gevonden mutaties leiden tot een veranderde structuur van het eiwit Ga11 en de onderzoeken op de embryonale niercellen lieten zien dat deze mutaties, die ten grondslag liggen aan familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2, de gevoeligheid van calcium-sensing receptoren voor veranderingen in de extracellulaire calciumconcentraties verminderen. De mutaties die juist een verhoogde expressie van het eiwit tot gevolg hebben, verhogen de gevoeligheid voor veranderingen in de calciumconcentratie en leiden tot autosomaal dominante hypocalciëmie type 2.
De hoeveelheid extracellulair calcium wordt gereguleerd door het bijschildklierhormoon. Uit gezamenlijk Nederlands/Amerikaans/Australisch onderzoek is gebleken dat mutaties die op Ga11 invloed hebben, ook gevonden worden bij mensen die te weinig bijschildklierhormoon produceren en bij wie eerder nog geen genetische afwijking was geconstateerd.
Van de types 1 en 3 is bekend welke genetische mutatie eraan ten grondslag ligt. Van type 2 is bekend op welk chromosoom de afwijking te vinden is, en ook ongeveer op welke plek. Een manier om het exacte gen te vinden is om alle genen die bij de verwachte locatie in de buurt liggen te screenen, maar dat is nog altijd een relatief langdurige en dure methode. Onderzoekers uit Oxford en enkele Amerikaanse collega's hebben het anders aangepakt. Ze vermoedden dat het eiwit Ga11 (G-protein subunit a11) een rol speelt bij familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2. Tot dat vermoeden zijn ze gekomen doordat Ga11 nauw betrokken is bij de functie van de calcium-sensing receptor, en omdat het gen dat codeert voor Ga11 ligt in de regio op chromosoom 19 waar zich waarschijnlijk de mutatie die tot type 2 leidt, bevindt.
Mutaties in het gen GNA11 die een verlies van functie van Ga11 tot gevolg hebben, zouden volgens deze hypothese familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2 veroorzaken. Andersom zouden mutaties in dit gen die maken dat Ga11 sterker werkt dan normaal, een tekort aan calcium in het bloed moeten veroorzaken.
Ze onderzochten de aanwezigheid van mutaties in het GNA11-gen bij verschillende aan elkaar verwante patiënten met familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2 en bij negen niet verwante patiëntenmet familiaire hypocalciurische hypercalciëmie die niet het type mutatie hadden dat kenmerkend is voor de types 1 of 3. Dezelfde analyse voerden ze uit bij acht niet verwante patiënten die juist te weinig calcium in het bloed hadden, en ook geen mutatie in het gen dat betrokken is bij type 1. Daarnaast onderzochten ze het effect van mutaties in het gen GNA11 op de structuur van het eiwit Ga11 en het functioneren van de calcium-sensing receptor in menselijke embryonale niercellen.
De familieleden met familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2 en enkele andere deelnemers aan het onderzoek hadden een mutatie in het gen GNA11, zij het niet allemaal dezelfde. Alle vier de gevonden mutaties leiden tot een veranderde structuur van het eiwit Ga11 en de onderzoeken op de embryonale niercellen lieten zien dat deze mutaties, die ten grondslag liggen aan familiaire hypocalciurische hypercalciëmie type 2, de gevoeligheid van calcium-sensing receptoren voor veranderingen in de extracellulaire calciumconcentraties verminderen. De mutaties die juist een verhoogde expressie van het eiwit tot gevolg hebben, verhogen de gevoeligheid voor veranderingen in de calciumconcentratie en leiden tot autosomaal dominante hypocalciëmie type 2.
De hoeveelheid extracellulair calcium wordt gereguleerd door het bijschildklierhormoon. Uit gezamenlijk Nederlands/Amerikaans/Australisch onderzoek is gebleken dat mutaties die op Ga11 invloed hebben, ook gevonden worden bij mensen die te weinig bijschildklierhormoon produceren en bij wie eerder nog geen genetische afwijking was geconstateerd.
