Epothilonen vormen een geneesmiddelengroep tegen kanker die volop in ontwikkeling is. Ze zijn afkomstig uit micro-organismen en werken min of meer zoals Taxol. Maar ook weer net iets anders. En dat maakt hen beter.
Het was een schitterend verhaal, dat van Taxol. Van bij de ontdekking in 1962 dat de bladeren en de bast van de taxus bravifolia componenten bevatten die werkzaam zijn tegen een waaier aan kankers, tot de lancering als medicijn, meer dan drie decennia later. De onderzoekers Monroe Wall en Mansukh Wani maakten er hun levenswerk van. Zij kregen twee jaar geleden een gedenkteken van de American Chemical Society.
Taxol was een enorme stap vooruit in de behandeling van borst- eierstok-, maag-, darm-, long-, hoofd-, nek-, prostaat- en sommige huidkankers. Het luidde een nieuwe groep van medicijnen in, met een voorheen ongekend werkingsmechanisme. Dat is gebaseerd op de stabilisatie van de microtubuli die zich in elke cel bevinden. Microtubuli zijn kleine, buisvormige structuren die cellen - dus ook kankercellen - in staat stellen chromosomen uit elkaar te trekken en zich vervolgens te delen. Medici waren gewend aan kankerbestrijders die verwoestend tekeergaan tegen deze proteïnen. Taxol doet dat helemaal anders: het zorgt enerzijds net voor een overproductie en razendsnelle groei van die microtubuli, en verhindert anderzijds dat bestaande microtubuli worden afgebroken. Daardoor ontstaan niet-functionele, gestabiliseerde microtubuli die de cellen verstoppen, waardoor ze zich kunnen verspreiden noch delen, en ze vervolgens uiteenbarsten en sterven. Het gevolg is een relatief grote kans dat de volledige tumor in elkaar schrompelt.
Maar Taxol heeft ook zo zijn onvolmaaktheden: een zeer hoog prijskaartje (meer dan 9.000 euro voor een kuur), een lange lijst bijwerkingen en ook het feit dat het vaak niet succesvol is tegen terugkerende kankers. Daar zouden de epothilonen op termijn gedeeltelijk een eind maken.
Metabolieten
Ze werden ontdekt door de microbioloog Hans Reichenbach, de chemicus Gerard Hofle en hun medewerkers van de Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, het Duitse nationale onderzoekscentrum voor biotechnologie. In 1993 was dat, het jaar waarin Taxol op de markt kwam. Epothilonen zijn metabolieten (afbraakproducten van het metabolisme) van de bacterie Sorangium cellulosum. Ze zijn krachtiger dan Taxol en zijn ook actief tegen kankercellen die tot dusver resistent bleken voor andere chemotherapeutica. Bovendien hebben ze een eenvoudigere chemische structuur, zijn ze makkelijker na te maken en te verbeteren in het labo, en beter oplosbaar in water.
Epothilonen komen ook tussen bij celdeling. Aanvankelijk dacht men dat ze dat op dezelfde manier doen als Taxol en zijn analogen. Dat klopt voor een groot stuk. Maar naarmate het onderzoek vorderde, bleken epothilonen wel deels hun eigen mechanisme te hebben. Net als taxanen stabiliseren ze microtubuli door te binden met tubuline, een van de belangrijkste componenten van microtubili. Maar Kenneth Downing en zijn collega's aan het Lawrence Berkely National Laboratory in Californië maakten een driedimensionaal model van de plaats waar epothilonen binden met die tubuline. Die plaats bleek dezelfde te zijn als waar de taxolmoleculen ingrijpen, maar de chemische processen waarmee dat gebeurt, zijn anders. Daardoor kunnen epothilonen wel effectief zijn waar Taxol tegen een muur van resistente kankercellen botst.
Verschillende epothilonen ondergaan volop klinische tests. De hoofdcomponenten van het fermentatieproces zijn de epothilonen A en B. Epothilonen C en D zijn in kleinere hoeveelheden aanwezig. Totale synthese van epothilonen A en B is al mogelijk maar is voorlopig economisch minder interessant dan natuurlijke fermentatie. De verwachting is dat de epothilonen een reeks blockbusters opleveren - geneesmiddelen die jaarlijks meer dan een miljard dollar omzet genereren.
De ultieme doelstelling is om nog veel verder te gaan en alle verschillende chemische mechanismen te identificeren die de natuur gebruikt om tubuline-activiteit te stabiliseren en zo de celdeling te blokkeren. Dan kunnen vanuit die data betere antikankermedicijnen worden gemaakt. De natuurlijke epothilonen kunnen zo dienen om een brede waaier van effectieve en goedkopere antikankermedicijnen te synthetiseren, met een hogere potentie, minder toxiciteit en dus minder neveneffecten.
Taxol was een enorme stap vooruit in de behandeling van borst- eierstok-, maag-, darm-, long-, hoofd-, nek-, prostaat- en sommige huidkankers. Het luidde een nieuwe groep van medicijnen in, met een voorheen ongekend werkingsmechanisme. Dat is gebaseerd op de stabilisatie van de microtubuli die zich in elke cel bevinden. Microtubuli zijn kleine, buisvormige structuren die cellen - dus ook kankercellen - in staat stellen chromosomen uit elkaar te trekken en zich vervolgens te delen. Medici waren gewend aan kankerbestrijders die verwoestend tekeergaan tegen deze proteïnen. Taxol doet dat helemaal anders: het zorgt enerzijds net voor een overproductie en razendsnelle groei van die microtubuli, en verhindert anderzijds dat bestaande microtubuli worden afgebroken. Daardoor ontstaan niet-functionele, gestabiliseerde microtubuli die de cellen verstoppen, waardoor ze zich kunnen verspreiden noch delen, en ze vervolgens uiteenbarsten en sterven. Het gevolg is een relatief grote kans dat de volledige tumor in elkaar schrompelt.
Maar Taxol heeft ook zo zijn onvolmaaktheden: een zeer hoog prijskaartje (meer dan 9.000 euro voor een kuur), een lange lijst bijwerkingen en ook het feit dat het vaak niet succesvol is tegen terugkerende kankers. Daar zouden de epothilonen op termijn gedeeltelijk een eind maken.
Metabolieten
Ze werden ontdekt door de microbioloog Hans Reichenbach, de chemicus Gerard Hofle en hun medewerkers van de Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, het Duitse nationale onderzoekscentrum voor biotechnologie. In 1993 was dat, het jaar waarin Taxol op de markt kwam. Epothilonen zijn metabolieten (afbraakproducten van het metabolisme) van de bacterie Sorangium cellulosum. Ze zijn krachtiger dan Taxol en zijn ook actief tegen kankercellen die tot dusver resistent bleken voor andere chemotherapeutica. Bovendien hebben ze een eenvoudigere chemische structuur, zijn ze makkelijker na te maken en te verbeteren in het labo, en beter oplosbaar in water.
Epothilonen komen ook tussen bij celdeling. Aanvankelijk dacht men dat ze dat op dezelfde manier doen als Taxol en zijn analogen. Dat klopt voor een groot stuk. Maar naarmate het onderzoek vorderde, bleken epothilonen wel deels hun eigen mechanisme te hebben. Net als taxanen stabiliseren ze microtubuli door te binden met tubuline, een van de belangrijkste componenten van microtubili. Maar Kenneth Downing en zijn collega's aan het Lawrence Berkely National Laboratory in Californië maakten een driedimensionaal model van de plaats waar epothilonen binden met die tubuline. Die plaats bleek dezelfde te zijn als waar de taxolmoleculen ingrijpen, maar de chemische processen waarmee dat gebeurt, zijn anders. Daardoor kunnen epothilonen wel effectief zijn waar Taxol tegen een muur van resistente kankercellen botst.
Verschillende epothilonen ondergaan volop klinische tests. De hoofdcomponenten van het fermentatieproces zijn de epothilonen A en B. Epothilonen C en D zijn in kleinere hoeveelheden aanwezig. Totale synthese van epothilonen A en B is al mogelijk maar is voorlopig economisch minder interessant dan natuurlijke fermentatie. De verwachting is dat de epothilonen een reeks blockbusters opleveren - geneesmiddelen die jaarlijks meer dan een miljard dollar omzet genereren.
De ultieme doelstelling is om nog veel verder te gaan en alle verschillende chemische mechanismen te identificeren die de natuur gebruikt om tubuline-activiteit te stabiliseren en zo de celdeling te blokkeren. Dan kunnen vanuit die data betere antikankermedicijnen worden gemaakt. De natuurlijke epothilonen kunnen zo dienen om een brede waaier van effectieve en goedkopere antikankermedicijnen te synthetiseren, met een hogere potentie, minder toxiciteit en dus minder neveneffecten.
