Vaak niet alleen door de binnendringende bacteriën zelf, maar juist door een ontspoorde afweerreactie. ‘Eigenlijk is het gek dat we alle organen van IC-patiënten minutieus kunnen monitoren en reguleren, behalve hun immuunsysteem’, stelt promovendus Joost Wiersinga. Zijn onderzoek naar Toll-like receptoren brengt daar mogelijk verandering in.
Begin november promoveert internist/infectioloog-in-opleiding Joost Wiersinga op een vrij explosief proefschrift. Een proefschrift waarin terrorisme, biologische wapens met de bacterie Burkholderia pseudomallei en de ontwikkeling van een vaccin daartegen worden aangestipt. Samen met zijn promotor Tom van der Poll liet Wiersinga vorig jaar al in een wetenschappelijk artikel in PloS Medicine zien welke eiwitten betrokken zijn bij het ontstaan van de dodelijke ziekte melioidose. Deze aandoening wordt veroorzaakt door B. pseudomallei en gaat gepaard met sepsis – beter bekend als ernstige bloedvergiftiging. Sinds 9/11 lijkt de Amerikaanse overheid als de dood voor een terroristische aanslag met de Burkholderia-bacterie, en daarom is in de VS de subsidiekraan wijd open gedraaid voor studies naar een vaccin. Hoe het daarmee staat blijft echter gissen, want alle onderzoeksresultaten van de betrokken Amerikaanse researchinstituten zijn voorlopig highly classified.
Daar valt nu dus weinig nieuws over te melden helaas. Vandaar dat we het hier gaan hebben over een heel ander deel van Wiersinga’s promotie-onderzoek, dat mede gefinancierd werd door NWO en de Britse Wellcome Trust. Onderzoek naar IRAK-M bijvoorbeeld. Ook dat klinkt wellicht explosief, maar de afkorting heeft helemaal niets te maken met de brandhaard in het Midden-Oosten. Hij staat voor Interleukine-1 Receptor-Associated Kinase-M. Volgens Wiersinga en zijn AMC-collega’s speelt dit eiwit een bijzondere rol bij de onderdrukking van het afweersysteem van patiënten met sepsis die wordt veroorzaakt door B. pseudomallei.
hogere sterfte
‘Sepsis blijft wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak’, vertelt de arts-onderzoeker. ‘Toen ik voor mijn onderzoek in een Thais ziekenhuis werkte, overleed bijna veertig procent van alle septische melioidosis-patiënten. Maar ook in de Nederlandse IC’s sterft ongeveer twintig procent van de patiënten met sepsis aan de gevolgen van hun bloedvergiftiging. De kijk op de ziekte is trouwens enorm veranderd. Er werd altijd gedacht dat mensen dood gingen aan de overweldigende respons van ons afweersysteem op binnendringende bacteriën, maar dat blijkt niet het hele verhaal. Die zogeheten hyperinflammatoire respons wordt gevolgd door een periode van immuunsuppressie – onderdrukking van het afweersysteem. Juist in die fase van de septische respons blijken patiënten uiterst vatbaar voor andere infecties. Deze immunoparalytische fase lijkt dan ook geassocieerd met een hogere sterfte.’
Probleem is dat er op dit moment nog geen goede medicijnen voorhanden zijn tegen sepsis. De oplossing werd lang gezocht in het afremmen van de oververhitte immuunrespons, maar tot nu toe tevergeefs. Vele klinische trials met ontstekingsremmers tegen sepsis liepen uit op een mislukking. Wiersinga: ‘Achteraf gezien valt dat mogelijk wel te verklaren. Je moet sepsis niet als één aandoening zien, maar veel meer in het licht van de specifieke bacterie die de infectie veroorzaakt en de immuunrespons die daarop volgt bij de individuele patiënt.’
Eén van de weinige middelen die bij sepsis wél een mogelijk gunstig effect heeft, lijkt APC ofwel geactiveerd proteïne C – een stofje dat ingrijpt op de stolling. De resultaten van een grote klinische trial met de APC-variant Xigris zijn echter bepaald niet onomstreden, vandaar dat de trial momenteel wordt herhaald voor een herregistratie van het medicijn in Europa (zie ook het AMC Magazine van afgelopen september).
stimuleren
Zelf gelooft Wiersinga in een heel andere aanpak: het ingrijpen op de immuunsuppressie. ‘Het is eigenlijk gek dat we alle organen van patiënten op de IC minutieus kunnen monitoren en reguleren, behalve hun immuunsysteem’, aldus de promovendus. ‘Op zich worden in het bloed van sepsis-patiënten wel bepaalde afgeleide markers van de afweer gemeten, zoals de hoeveelheid geactiveerd proteïne C en het aantal witte bloedcellen. Maar niet op een manier die een actueel beeld geeft van de afweerreactie en immuunsuppressie. Wat je het liefst zou willen, is een continue controle van het afweersysteem, zodat je op het juiste moment kunt ingrijpen. Bijvoorbeeld door de afweer opnieuw te stimuleren zodra de imuunsuppressie te sterk is of te lang duurt.’
Hoewel het zover nog niet is, lijkt Wiersinga’s proefschrift wél aanknopingspunten te bieden voor een dergelijke aanpak. Een sleutel ligt bij de Toll-like receptoren, een groep van tien eiwitten waarvan bekend is dat ze bacteriële indringers herkennen en vervolgens aan het afweersysteem doorgeven hoe er op de ongewenste gasten moet worden gereageerd. ‘In mijn proefschrift beschrijf ik hoe die Toll-like receptoren worden geholpen door andere eiwitten, zoals CD14. Dat eiwit lijkt een mooi therapeutisch target: door de werking van CD14 te blokkeren, zou je mogelijk ook de immuunrespons kunnen afremmen bij septische melioidose. Binnenkort verschijnt daarover een publicatie van onze groep. Een ander eiwit dat we in het vizier hebben is IRAK-M, dat eveneens effect heeft op de Toll-like receptoren. Wij hebben gezien dat dit eiwit verhoogd tot expressie komt bij patiënten met septische melioidose en dat het bijdraagt aan de immuunsuppressie – en daarmee ook geassocieerd is met een hogere sterfte van patiënten.’
medicijnen op maat
Volgens Wiersinga ligt de toekomst van de sepsisbehandeling in medicijnen op maat. ‘Nieuwe therapieën zijn hard nodig, meent de promovendus. ‘We hopen uiteindelijk bij sepsis individuele therapie te kunnen ontwikkelen, afgestemd op het afweersysteem van de patiënt en de specifieke ziekteverwekker. Dat sluit beter aan bij de klinische praktijk, want waarom leidt een bacteriële besmetting bij de ene patiënt tot grote complicaties en bij de andere niet? Om daar beter zicht op te krijgen, willen we opnieuw samenwerken met de Wellcome Trust in Oxford, in wiens dna-databank materiaal ligt opgeslagen van honderden sepsispatiënten. Door daarin te zoeken naar mutaties in de genen voor Toll-like receptoren zouden we meer inzicht kunnen krijgen in de regulatie van die eiwitten, en daarmee ook in de fijntuning van de immuunrespons én de immuunsuppressie. Al verwacht ik dat het nog jaren zal duren voordat we daarop ook gericht kunnen ingrijpen met geneesmiddelen.’
Daar valt nu dus weinig nieuws over te melden helaas. Vandaar dat we het hier gaan hebben over een heel ander deel van Wiersinga’s promotie-onderzoek, dat mede gefinancierd werd door NWO en de Britse Wellcome Trust. Onderzoek naar IRAK-M bijvoorbeeld. Ook dat klinkt wellicht explosief, maar de afkorting heeft helemaal niets te maken met de brandhaard in het Midden-Oosten. Hij staat voor Interleukine-1 Receptor-Associated Kinase-M. Volgens Wiersinga en zijn AMC-collega’s speelt dit eiwit een bijzondere rol bij de onderdrukking van het afweersysteem van patiënten met sepsis die wordt veroorzaakt door B. pseudomallei.
hogere sterfte
‘Sepsis blijft wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak’, vertelt de arts-onderzoeker. ‘Toen ik voor mijn onderzoek in een Thais ziekenhuis werkte, overleed bijna veertig procent van alle septische melioidosis-patiënten. Maar ook in de Nederlandse IC’s sterft ongeveer twintig procent van de patiënten met sepsis aan de gevolgen van hun bloedvergiftiging. De kijk op de ziekte is trouwens enorm veranderd. Er werd altijd gedacht dat mensen dood gingen aan de overweldigende respons van ons afweersysteem op binnendringende bacteriën, maar dat blijkt niet het hele verhaal. Die zogeheten hyperinflammatoire respons wordt gevolgd door een periode van immuunsuppressie – onderdrukking van het afweersysteem. Juist in die fase van de septische respons blijken patiënten uiterst vatbaar voor andere infecties. Deze immunoparalytische fase lijkt dan ook geassocieerd met een hogere sterfte.’
Probleem is dat er op dit moment nog geen goede medicijnen voorhanden zijn tegen sepsis. De oplossing werd lang gezocht in het afremmen van de oververhitte immuunrespons, maar tot nu toe tevergeefs. Vele klinische trials met ontstekingsremmers tegen sepsis liepen uit op een mislukking. Wiersinga: ‘Achteraf gezien valt dat mogelijk wel te verklaren. Je moet sepsis niet als één aandoening zien, maar veel meer in het licht van de specifieke bacterie die de infectie veroorzaakt en de immuunrespons die daarop volgt bij de individuele patiënt.’
Eén van de weinige middelen die bij sepsis wél een mogelijk gunstig effect heeft, lijkt APC ofwel geactiveerd proteïne C – een stofje dat ingrijpt op de stolling. De resultaten van een grote klinische trial met de APC-variant Xigris zijn echter bepaald niet onomstreden, vandaar dat de trial momenteel wordt herhaald voor een herregistratie van het medicijn in Europa (zie ook het AMC Magazine van afgelopen september).
stimuleren
Zelf gelooft Wiersinga in een heel andere aanpak: het ingrijpen op de immuunsuppressie. ‘Het is eigenlijk gek dat we alle organen van patiënten op de IC minutieus kunnen monitoren en reguleren, behalve hun immuunsysteem’, aldus de promovendus. ‘Op zich worden in het bloed van sepsis-patiënten wel bepaalde afgeleide markers van de afweer gemeten, zoals de hoeveelheid geactiveerd proteïne C en het aantal witte bloedcellen. Maar niet op een manier die een actueel beeld geeft van de afweerreactie en immuunsuppressie. Wat je het liefst zou willen, is een continue controle van het afweersysteem, zodat je op het juiste moment kunt ingrijpen. Bijvoorbeeld door de afweer opnieuw te stimuleren zodra de imuunsuppressie te sterk is of te lang duurt.’
Hoewel het zover nog niet is, lijkt Wiersinga’s proefschrift wél aanknopingspunten te bieden voor een dergelijke aanpak. Een sleutel ligt bij de Toll-like receptoren, een groep van tien eiwitten waarvan bekend is dat ze bacteriële indringers herkennen en vervolgens aan het afweersysteem doorgeven hoe er op de ongewenste gasten moet worden gereageerd. ‘In mijn proefschrift beschrijf ik hoe die Toll-like receptoren worden geholpen door andere eiwitten, zoals CD14. Dat eiwit lijkt een mooi therapeutisch target: door de werking van CD14 te blokkeren, zou je mogelijk ook de immuunrespons kunnen afremmen bij septische melioidose. Binnenkort verschijnt daarover een publicatie van onze groep. Een ander eiwit dat we in het vizier hebben is IRAK-M, dat eveneens effect heeft op de Toll-like receptoren. Wij hebben gezien dat dit eiwit verhoogd tot expressie komt bij patiënten met septische melioidose en dat het bijdraagt aan de immuunsuppressie – en daarmee ook geassocieerd is met een hogere sterfte van patiënten.’
medicijnen op maat
Volgens Wiersinga ligt de toekomst van de sepsisbehandeling in medicijnen op maat. ‘Nieuwe therapieën zijn hard nodig, meent de promovendus. ‘We hopen uiteindelijk bij sepsis individuele therapie te kunnen ontwikkelen, afgestemd op het afweersysteem van de patiënt en de specifieke ziekteverwekker. Dat sluit beter aan bij de klinische praktijk, want waarom leidt een bacteriële besmetting bij de ene patiënt tot grote complicaties en bij de andere niet? Om daar beter zicht op te krijgen, willen we opnieuw samenwerken met de Wellcome Trust in Oxford, in wiens dna-databank materiaal ligt opgeslagen van honderden sepsispatiënten. Door daarin te zoeken naar mutaties in de genen voor Toll-like receptoren zouden we meer inzicht kunnen krijgen in de regulatie van die eiwitten, en daarmee ook in de fijntuning van de immuunrespons én de immuunsuppressie. Al verwacht ik dat het nog jaren zal duren voordat we daarop ook gericht kunnen ingrijpen met geneesmiddelen.’
