Het eiwit dat verlamd wordt door het gif curare, is voor de eerste maal driedimensioneel in beeld gebracht door onderzoekers van het Laboratorium voor Structurele Neurobiologie van de K.U.Leuven. Curare werkt spierverlammend en een afgeleid bestanddeel van het gif wordt bijvoorbeeld gebruikt bij longchirurgie, maar tot nu toe had men geen idee hoe het juist te werk ging. De 3D-beelden openen mogelijkheden om geneesmiddelen te ontwikkelen voor slaapaandoeningen, rookverslaving en spierziektes.
Het menselijke celmembraan - de wand van een levende cel - huisvest meer dan 7000 eiwitten, maar slechts van 27 daarvan is de structuur en functie bekend. Een belangrijke klasse van membraaneiwitten die instaan voor de communicatie, zijn ionenkanalen. Het laboratorium voor Structurele Neurobiologie van de K.U.Leuven brengt de driedimensionele structuur van ionenkanalen in kaart. Professor Ulens, hoofd van het labo, schetst wat de 3D-beelden van curare betekenen: “Wij zijn slotenmakers die op atomaire schaal bekijken hoe een sleutel - het gif - past op het slot van een deur - het ionenkanaal - en hoe de sleutel die deur gesloten houdt. Sommige gifsoorten passen maar op één slot, maar curare is een loper, die verschillende ionenkanalen kan sluiten. Met de 3D-kennis van de structuur van dit slot kan men dus ook loper-geneesmiddelen ontwikkelen voor een klasse aandoeningen. Of kan men een specifiek geneesmiddel voor één aandoening ontwikkelen, zoals rookverslaving omdat nicotine inwerkt op één specifiek ionenkanaal.
Ionenkanalen zijn eigenlijk schakelaars. De eiwitten hebben de vorm van een microscopisch kleine poriën die kunnen openen of sluiten. Daarlangs kunnen ionen – geladen deeltjes – de cel in- of uitstromen. Gifsoorten kunnen de communicatie tussen cellen in het lichaam verstoren, door de ionenkanalen te blokkeren. Curare is het gif dat Amazone-indianen bij de jacht aanbrengen aan hun pijlen om hun prooi te verlammen. Tubocurarine – het actieve chemische bestanddeel van curare - verlamt de spieren, en kan ook de ademhaling stilleggen met de dood tot gevolg.
Dat er zo weinig geweten is over membraaneiwitten, heeft te maken met de vetrijke omgeving van het celmembraan. Bij X-stralen kristallografie - de standaardtechniek om eiwitten te bestuderen – laat men in water kristallen van eiwitten groeien, waarna men ze met röntgenstralen bestraalt om zo hun structuur te bestuderen. Bij de vetrijke membraaneiwitten lukt het kristallen vormen moeilijk. Professor Ulens legt uit hoe men daar een mouw wist aan te passen: “Onderzoekers waren genoodzaakt de voorbije tien jaar een achterpoortje te gebruiken: een chemische kopie van een stukje ionenkanaal. Scheikundig gelijkaardig, maar zonder poriën. Zo konden er wel kristallen gevormd worden. We hebben in ons labo nu voor de eerste maal het achterpoortje toegepast op het ionenkanaal dat gevoelig is voor curare. Nu hebben we dus ook een beeld van hoe die klasse van ionenkanalen chemische stoffen herkennen.”
Met deze resultaten hoopt Ulens ook bij te dragen tot de rationele ontwikkeling van geneesmiddelen: “De farmaceutische industrie ontwikkelde in het verleden geneesmiddelen door honderdduizenden stoffen los te laten op ionenkanalen. als een welbepaalde stof een reactie teweegbracht, ging men het testen op patiënten. Trial and error dus. Ons onderzoek leidt tot meer gerichte ontwikkeling van geneesmiddelen: door een inzicht te krijgen in de driedimensionele structuur van een ionenkanaal, kan men specifieke geneesmiddelen ontwikkelen die aan dat eiwit binden.”
Meer info:
De volledige tekst van de studie "A Structural and Mutagenic Blueprint for Molecular Recognition of Strychnine and d-Tubocurarine by Different Cys-Loop Receptors" door prof. Chris Ulens en Marijke Brams is vrij beschikbaar op de website van PLoS Biology.
Ionenkanalen zijn eigenlijk schakelaars. De eiwitten hebben de vorm van een microscopisch kleine poriën die kunnen openen of sluiten. Daarlangs kunnen ionen – geladen deeltjes – de cel in- of uitstromen. Gifsoorten kunnen de communicatie tussen cellen in het lichaam verstoren, door de ionenkanalen te blokkeren. Curare is het gif dat Amazone-indianen bij de jacht aanbrengen aan hun pijlen om hun prooi te verlammen. Tubocurarine – het actieve chemische bestanddeel van curare - verlamt de spieren, en kan ook de ademhaling stilleggen met de dood tot gevolg.
Dat er zo weinig geweten is over membraaneiwitten, heeft te maken met de vetrijke omgeving van het celmembraan. Bij X-stralen kristallografie - de standaardtechniek om eiwitten te bestuderen – laat men in water kristallen van eiwitten groeien, waarna men ze met röntgenstralen bestraalt om zo hun structuur te bestuderen. Bij de vetrijke membraaneiwitten lukt het kristallen vormen moeilijk. Professor Ulens legt uit hoe men daar een mouw wist aan te passen: “Onderzoekers waren genoodzaakt de voorbije tien jaar een achterpoortje te gebruiken: een chemische kopie van een stukje ionenkanaal. Scheikundig gelijkaardig, maar zonder poriën. Zo konden er wel kristallen gevormd worden. We hebben in ons labo nu voor de eerste maal het achterpoortje toegepast op het ionenkanaal dat gevoelig is voor curare. Nu hebben we dus ook een beeld van hoe die klasse van ionenkanalen chemische stoffen herkennen.”
Met deze resultaten hoopt Ulens ook bij te dragen tot de rationele ontwikkeling van geneesmiddelen: “De farmaceutische industrie ontwikkelde in het verleden geneesmiddelen door honderdduizenden stoffen los te laten op ionenkanalen. als een welbepaalde stof een reactie teweegbracht, ging men het testen op patiënten. Trial and error dus. Ons onderzoek leidt tot meer gerichte ontwikkeling van geneesmiddelen: door een inzicht te krijgen in de driedimensionele structuur van een ionenkanaal, kan men specifieke geneesmiddelen ontwikkelen die aan dat eiwit binden.”
Meer info:
De volledige tekst van de studie "A Structural and Mutagenic Blueprint for Molecular Recognition of Strychnine and d-Tubocurarine by Different Cys-Loop Receptors" door prof. Chris Ulens en Marijke Brams is vrij beschikbaar op de website van PLoS Biology.
