Belangrijke ontwikkeling in de behandeling van bloedkanker

Onderzoekers van de UGent ontrafelden de ruimtelijke structuur van de humane Flt3 receptor uit beenmergcellen. Als deze receptor geactiveerd wordt door een specifieke sleutelstof (cytokine ligand), gaan beenmergcellen zich verder vermenigvuldigen en ontwikkelen tot celtypes die belangrijk zijn voor de opbouw van immuniteit. De Flt3 receptor werd ruim 20 jaar geleden ontdekt maar de structuur ervan en zijn interactie met zijn cytokine ligand waren nog niet bekend. De ontdekking is van groot belang voor de behandeling van bloedkanker en werd vandaag gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift ďBloodĒ.
Nieuwe generaties en zelfs nieuwe klasse geneesmiddelen
De ontdekkingen kunnen de basis vormen voor het gericht ontwikkelen van een nieuwe generatie van Flt3 gebaseerde geneesmiddelen voor de behandeling van bloedkankers zoals acute myeloÔde leukemie (AML). Dergelijke nieuwe medicijnen beloven effectiever te zijn dan de huidige geneesmiddelen in het stoppen van de ongeremde productie van bloedcellen.

Bovendien opent het onderzoek perspectieven om de Flt3 receptor zelf te activeren in plaats van te blokkeren. Die strategie zou kunnen leiden tot een nieuwe klasse van geneesmiddelen ter ondersteuning van patiŽnten met een verlaagde immuniteit.

Via het drug discovery platform DISCOVERE van de UGent worden inspanningen geleverd om samenwerkingen op te zetten met farmabedrijven.

X-stralenkristallografie leidt tot de 3D-structuur van de Flt3 receptor
Tot nu werden geneesmiddelen tegen AML gericht naar het intracellulaire gedeelte van de Flt3 receptor aan de binnenkant van de cel met de bedoeling om bepaalde cellulaire processen binnen de cel stil te leggen. Wetenschappers gingen er, zonder de bouw van de volledige receptor te kennen, van uit dat de buitkant, het zogenoemde extracellulaire gedeelte, van de Flt3 receptor structureel te complex was om met geneesmiddelen te blokkeren.

Prof. Savvas Savvides en dr. Kenneth Verstraete van de Unit voor de Structurele Biologie namen het initiatief om de moleculaire 3D-structuur van de extracellulaire Flt3 receptor in kaart te brengen tot op een schaal van minder dan een miljoenste van een millimeter. Dit gebeurde met behulp van X-stralenkristallografie, een hoogtechnologische methode die gebruik maakt van eiwitkristallen en X-stralen met een zeer hoge intensiteit. Tot hun verbazing merkten de wetenschappers dat ondanks de complexiteit van de Flt3 receptor, de plaats waarop het cytokine ligand op de Flt3 receptor bond, uitzonderlijk compact was. De ontdekking draagt bij tot een veel beter begrip van de moleculaire vereisten voor receptoractivatie en opent nieuwe perspectieven voor de ontwikkeling van innoverende geneesmiddelen.

Rol van de Flt3 receptor
Farmabedrijven hebben een bijzondere interesse in deze klasse van Flt3 gerelateerde celeiwitten omdat ze nieuwe mogelijkheden bieden voor de behandeling van bloedkankers zoals bijvoorbeeld acute myeloÔde leukemie (AML). De Flt3 receptor is bij bloedkankerpatiŽnten een van de meest gemuteerde receptoren en vormt daardoor een cruciale prognosefactor. Er bestaan al verschillende geneesmiddelen die de Flt3 receptor deactiveren (TKI inhibitoren) en daardoor de processen in de beenmergcellen stilleggen. Daardoor ontwikkelen en vermenigvuldigen deze cellen zich niet meer waardoor een kanker zoals AML kan bedwongen worden. Helaas stellen er zich in toenemende mate problemen met deze geneesmiddelen omdat ze de vermenigvuldiging niet genoeg afremmen of doordat patiŽnten resistentie ontwikkelen tegen de geneesmiddelen.
08 jul 2011 09u47
Bron: UGent.be